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Sobre a relação entre a divergência do promotor e a evolução da expressão gênica Estudos recentes caracterizaram diferenças significativas nas seqüências reguladoras cis de organismos relacionados, mas o impacto dessas diferenças na expressão gênica permanece amplamente inexplorado. Aqui, mostramos que a maioria das diferenças previamente identificadas nas seqüências de ligação de leveduras e mamíferos do fator de transcrição (TF) não têm efeito detectável na expressão gênica, sugerindo que os mecanismos compensatórios permitem que os promotores evoluam rapidamente mantendo um padrão de expressão estabilizado. Para examinar o impacto das mudanças nos elementos reguladores de cis em um ambiente mais controlado, comparamos os genes induzidos durante o acasalamento de três espécies de leveduras. Esta resposta é regida por um único TF (STE12), e as variações em seus locais de ligação previstos podem de fato representar cerca de metade das diferenças de expressão observadas. As diferenças inexplicadas restantes estão correlacionadas com a divergência aumentada das sequências que flanqueiam os locais de ligação e uma modulação aparente da estrutura da cromatina. Nossa análise enfatiza a flexibilidade da estrutura do promotor e destaca a interação entre os locais de ligação específicos e a estrutura geral da cromatina no controle da expressão gênica. Visão geral visual É amplamente aceito que as diferenças fenotípicas entre espécies estreitamente relacionadas geralmente resultam de diferenças na expressão gênica, mas os princípios de evolução da expressão gênica são amplamente desconhecidos. Estudos recentes utilizaram duas abordagens complementares para caracterizar o processo de evolução da expressão gênica. Primeiro, o programa de expressão do genoma de espécies relacionadas foi medido usando tecnologia de microarray. Em segundo lugar, os casos de perda (ou ganho) de elementos reguladores cis foram caracterizados pela análise das seqüências promotoras de genes ortólogos em espécies relacionadas. Neste trabalho, desejamos entender a conexão entre essas duas abordagens. Especificamente, perguntamos até que ponto a perda de um local de ligação aparentemente funcional no promotor de genes pode prever uma mudança na expressão gênica. Como primeiro passo, utilizamos dados disponíveis publicamente. Surpreendentemente, descobrimos que os genes que previram ter perdido um site de ligação aparentemente funcional de seu promotor de genes ainda mantiveram seu padrão de expressão (Figura 1). Isto foi encontrado tanto para leveduras como para mamíferos, e também quando se utilizam diferentes conjuntos de dados de expressão (por exemplo, expressão específica de tecido em humanos versus chimpanzés ou em humanos versus mouse). Razamos para que a aparente falta de influência da divergência da ligação na expressão gênica possa resultar de interações entre os múltiplos reguladores que regulam a expressão de genes típicos. Para examinar esse resultado em uma configuração mais controlada, nos concentramos na resposta de acasalamento de levedura, que é regida por um único fator de transcrição (TF) (STE12) e mediu a resposta da transcrição ao feromônio em quatro espécies de leveduras intimamente relacionadas. Esta análise identificou 400 genes que são diferencialmente expressos entre as espécies. Uma vez que a sequência do promotor à qual o STE12 se liga está bem caracterizada, conseguimos caracterizar também as instâncias em que esta seqüência foi perdida de um promotor de gene em apenas uma das espécies. Notavelmente, neste caso, as mudanças nas seqüências de encadernação STE12 podem explicar 50 das diferenças de expressão entre as espécies (Figura 4). Esta é uma fração muito maior em comparação com o cenário mais complicado descrito anteriormente, mas ainda está longe de ser completo. Para tentar entender a origem da fração restante de diferenças de expressão gênica que não foram explicadas pela divergência dos sites de encadernação STE12, analisamos as regiões promotoras que acompanham os sites de ligação. Curiosamente, descobrimos que essas seqüências flanqueadoras são altamente divergentes entre genes com sites de encadernação STE12 conservados, mas padrões de expressão divergentes. Essas seqüências flanqueadoras poderiam assim influenciar a estrutura da cromatina e a acessibilidade dos sites de encadernação STE12. Usando um modelo computacional que prediz posições nucleossômicas da sequência de DNA subjacente, mostramos que a divergência dessas seqüências flanqueadoras poderia, de fato, alterar a acessibilidade de vários sites de encadernação STE12 e assim gerar as mudanças de expressão observadas. Em conjunto, nossos resultados sugerem uma interação complexa entre a divergência evolutiva de elementos reguladores cis em promotores de genes e a divergência da expressão genética associada. Primeiro, raramente a perda de um site de ligação aparentemente funcional leva à perda de expressão gênica. Os promotores parecem ser altamente flexíveis e podem tolerar tais mudanças, talvez através de interações com sites de ligação adjacentes a outros TFs. Em segundo lugar, a expressão pode mudar mesmo quando os sites de ligação são conservados. Isso pode refletir outras mudanças na sequência do promotor, e provavelmente será mediado por mudanças na estrutura da cromatina. Este e outros estudos enfatizam assim a influência da estrutura da cromatina na condução da evolução da expressão gênica, mas estudos adicionais são necessários para descrever mais rigorosamente seu papel. Estudos anteriores descreveram inúmeros casos em que os sites aparentemente funcionais foram perdidos na evolução. Examinamos se essa perda leva à perda de expressão de genes usando conjuntos de dados de expressão de genes disponíveis. Achamos que, na maioria dos casos, a expressão gênica permanece estabilizada apesar da perda aparente da seqüência do site de ligação. Para examinar esta conclusão em uma configuração mais controlada, geramos um conjunto de dados comparativo onde medimos a resposta de quatro espécies de leveduras relacionadas ao feromônio associado. Identificamos 400 genes com diferenças de expressão entre espécies. A maioria da resposta de feromona é governada por um único fator de transcrição (STE12) cuja sequência de ligação está bem caracterizada. Achamos que a variação no local de ligação Ste12 previsto e a de outros fatores de transcrição podem representar cerca de metade das diferenças de expressão observadas entre as espécies. Examinamos a sequência promotora de genes cuja divergência de expressão não foi explicada pela modulação dos locais de ligação do fator de transcrição. Mostramos que a divergência das seqüências que acompanham as sequências de ligação a STE12 também pode contribuir para a divergência de expressão e fornecer evidências de que isso é feito através da sua influência na estrutura da cromatina. Mol Syst Biol. 4: 159 Recebido em 31 de agosto de 2007. Aceito em 6 de novembro de 2007. Copyright 2008 EMBO e Nature Publishing Group Este é um artigo openaccess distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Atribuição. Que permite distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados. Esta licença não permite a exploração comercial sem permissão específica. 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